摘 要：本文介紹了制藥企業潔凈室房間溫、濕度和壓差目前國內外的法規要求，以及潔凈室房間溫、濕度和壓差的設置原則及監測方式，結合制藥企業的實際案例加以闡述，詳細介紹了潔凈室房間評估的內容和方法，根據評估結果指導制藥企業生產車間的環境監測實際應用，以保證藥品生產質量的均一穩定性。 

自從中國2001年加入世界貿易組織（WTO）以來，我國的制藥企業飛速發展，并隨著GMP的推廣和普及，在2010年對藥品生產質量管理規范進行了修訂，為了使中國制藥走向國際舞臺，現在越來越多的企業開始向世界衛生組織（WHO）遞送藥品申報資料，這就對制藥企業生產車間控制區域的潔凈環境提出了更高的要求，因此為提高產品的均一穩定性，制定合理的溫、濕度和壓差的控制范圍，下面著重對潔凈室房間的溫度、濕度和壓差的設置原則進行探討。 

　　1 制藥企業潔凈室房間溫、濕度及壓差的規定 
　　我國在1998年出版的《藥品生產管理規范》[1]中第十六條規定：“空氣潔凈級別不同的相鄰房間之間的?o壓差應大于5帕，潔凈室（區）與室外大氣的靜壓差應大于10帕，并應有指示壓差的裝置”和第十七條“潔凈室（區）的溫度和相對濕度應與藥品生產工藝要求相適應。無特殊要求時，溫度應控制在18-26℃，相對濕度控制在45-65%”。首次對潔凈室的房間溫、濕度和壓差提出了要求，但在2010年修訂的新版《藥品生產管理規范》[2]中，第四十八條規定：“應當根據藥品品種、生產操作要求及外部環境狀況等配置空調凈化系統，使生產區有效通風、并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產環境符合要求。潔凈區與非潔凈區之間、不同級別潔凈區之間的壓差應當不低于10帕斯卡，必要時，相同潔凈度級別的不同功能區域（操作間）之間也應當保持適當的壓差梯度”。 
　　不難看出，這其中對潔凈區的溫、濕度環境提出了更高的要求，而不是呆板的套用某個法規或標準，著重強調企業應根據產品種類以及實際工藝控制需要設置溫、濕度條件，制定合理的溫、濕度控制范圍，并予以監控；新版GMP也完善了潔凈室房間壓差的要求，不同潔凈級別之間的壓差由原來規定的“5Pa”修訂為“10Pa”，并要求相同潔凈級別的相鄰房間也應設置壓差梯度，強調潔凈廠房合理的設置壓差梯度，維持良好的潔凈生產環境從而保證藥品質量的均一穩定。 
　　2 潔凈室房間溫、濕度及壓差設置原則 
　　藥廠潔凈室內的空調控制（HAVC）系統不同于一般的空調系統，不僅要保證廠房的潔凈級別也要保證房間的溫、濕度達到要求，HAVC系統是控制房間溫度、濕度及壓差的直接因素，通過系統的自動調節或手動調節，以保證藥品生產的環境質量。制藥企業潔凈室房間的溫、濕度要求應首先滿足產品質量，在保證藥品質量和生產工藝的前提下，再考慮操作人員的舒適度的因素，在國際上有關潔凈廠房溫濕度的標準，見表1。 
　　潔凈室的工藝人員要求身著無菌工作服（2-3層）進行生產操作，依據實際經驗通常溫度在20―23℃相對濕度在40―65%范圍內，人體感覺最佳，溫度和濕度過低或過高，都會引起人員的不適，本著以人為本的原則，在空調系統在調節溫度和相對濕度時也應兼顧人體書濕度的要求，但人員的舒適度并不是主要因素。 
　　房間壓差設定原則：這里不再贅述不同級別的相對壓差，只需按照法規要求保證不低于10帕斯卡的相對壓差即可（一般可設置為10―15帕斯卡）；同級別相鄰房間的壓差在設定時，應考慮到工藝人員會進出房間進行生產活動，因此同級別房間不僅要設置合理的靜壓差梯度，也要考慮到動壓差梯度的影響，在進行空調系統的驗證時，將門開啟后，使用氣流流向測試儀測試兩個房間之間的壓差梯度，在房間交界處進行發煙，觀察氣霧發生器，當房間與房間之間保持不小于3帕斯卡的相對壓差時，氣霧流型的曲線才比較明顯，當壓差梯度小于3帕斯卡時，用肉眼判別不出的氣流的方向，因此動壓差的相對梯度應保持在大于3帕斯卡，才能保證同級別不同功能區域的壓差梯度；將門關閉后，恢復不小于5帕斯卡的相對靜壓差，如關鍵工藝操作間和走廊之間在設計潔凈室房間壓差時，應保持不低于5帕斯卡的壓差梯度。 
　　3 制藥企業生產車間潔凈室房間評估舉例 
　　首先應根據該生產車間產品的藥品種類，其次根據潔凈室房間所處環境的功能、潔凈級別、工藝要求、操作方式、潔凈室壓差梯度以及實際生產情況等，評估房間是否需要溫度、濕度以及壓力的監測、監測方式（人工或在線監測）及其可接受范圍和標準，對整個生產車間進行房間風險評估，見表2。 
　　需要說明的是該車間生產的產品屬于小容量注射劑，因此依據該產品的工藝需求和環境要求，空調控制系統提供房間的溫度范圍在26℃以下，相對濕度在25-70%之間，這個設置范圍，勢必會對操作人員造成不舒適的感覺，本著以人為本的原則，在實際設定空調系統溫度和濕度的參數時，都會考慮到人員舒適度的因素。 
　　表格中只列舉了一些具有代表性的房間： 
　　（1）更衣間，生產操作人員更衣的房間，非關鍵工藝操作間，依據房間位置，該房間位于不同潔凈級別的交界處，因此需要設置房間的壓差監測，因不屬于關鍵操作房間，只需要人工監測壓差即可。（2）物流氣閘間，該房間屬于有毒區和無毒區的交界房間，應關注房間壓差，因此采用人工記錄和在線監測兩種方式。（3）2-8℃冷庫，用于中間品儲存，屬于關鍵溫控房間2-8℃，因此只需要溫度監控，監測方式為人工記錄和在線監測兩種。（4）病毒操作間，用于毒種的接種或收獲，屬于關鍵工藝操作間，因此在工作期間，需要對房間的溫度、濕度及房間壓差進行監測，監測方式采用人工記錄和在線監測兩種方式。（5）灌裝間，中性硼硅玻璃管制注射劑瓶灌裝房間，屬于關鍵工藝操作房間，且環境級別為B級，該房間對于房間壓差、溫度和濕度都提出了具體要求，其中溫度范圍在18-25℃（小于25℃）是基于《中國藥典》[3]2015版生物制品通則，第六條分裝要求“活疫苗及其他對溫度敏感的制品，在分裝過程中制品的溫度應根據相關驗證試驗和穩定性考察結果確定，最高不得超過25℃。除另有規定外，分裝后的制品應盡快移入2―8℃冷庫貯存。” 
　　其他房間的評估方式參照以上原則，評估的關鍵都圍繞在產品質量和工藝操作工藝是否滿足法規或有關操作規程的規定，以確保生產和貯存的產品質量不會受到影響。 
　　4 生產車間房間評估結果的輸出 
　　生產車間房間的評估結果即為可接受標準，用于指導制藥企業生產車間EMS（環境監測）系統的監測點位的設置及報警線的設定，根據需求，還可以設定房間、系統或關鍵參數警戒線和行動線，在實際生產活動中，EMS系統能夠進一步保證潔凈室的潔凈環境和空調系統的正常運轉，及時可靠的反應出潔凈室房間的異常情況，對保證產品質量提供了更加可靠的保障。